Rango é um camaleão da cidade grande que vai parar, após um acidente, na cidade de Poeira no deserto de Mojave, Califórnia. De uma hora para outra, sua rotina de animal de estimação muda radicalmente: agora ele precisa deixar a vida "camuflada" para enfrentar os perigos existentes no mundo real, fazendo com que vivencie a experiência de fazer amigos, conhecer inimigos e até, quem sabe, se tornar um herói.
