Lem, um garoto alienígena de 16 anos, vive no Planeta 51, um mundo de cercas brancas que lembra uma cidade dos Estados Unidos dos anos 50. Ele está feliz no seu mundo seguro e previsível e passa seu tempo sonhando em dirigir o planetário local e sair com a garota de seus sonhos, sua vizinha Neera.

Um dia, de forma inesperada e há milhões de milhas do próprio planeta, o astronauta Charles ‘Chuck’ Baker aterrissa sua espaçonave no quintal de Neera, bem no meio de um churrasco em família que estava acontecendo. Sem conhecer seus arredores, ele desembarca da nave. Ele finca triunfalmente sua bandeira e se vira… apenas para descobrir os habitantes de cor verde do Planeta 51, olhando perplexos para ele. O astronauta entra em pânico e foge, encontrando refúgio, por acaso, no planetário onde Lem trabalha.